Kaj bi lahko novo odkritje o železu pomenilo za imunoterapijo pljučnega raka?
Slika: Nacionalni inštitut za raka
Nova raziskava, objavljena v reviji *Nature Cancer*, je ugotovila, da je kopičenje železa sprožilec za uničenje imunskih celic CAR-T. Raziskujemo, kaj bi ta nepričakovana ugotovitev lahko pomenila za prihodnost zdravljenja pljučnega raka.
Imunoterapija je v zadnjem desetletju korenito spremenila zdravljenje pljučnega raka. Pri nekaterih bolnikih zagotavlja odzive, ki trajajo več let. Pri mnogih drugih pa zdravljenje sčasoma preneha delovati, razlogi za to pa niso vedno jasni.
Nova raziskava, objavljena ta teden v reviji *Nature Cancer*, opozarja na presenetljiv in v veliki meri spregledan dejavnik: železo.
Odkritje
Študija, ki so jo vodili raziskovalci z Univerze Zhejiang na Kitajskem, se je osredotočila na terapijo s CAR-T-celicami – obliko imunoterapije, pri kateri se pacientove lastne T-celice genetsko spremenijo tako, da poiščejo in uničijo rakave celice. Terapija s CAR-T-celicami je pri rakih krvi prinesla izjemne rezultate, vendar odzivi pogosto niso trajni.
Z analizo krvnih vzorcev bolnikov z multiplim mielomom in akutno limfoblastno levkemijo v različnih časovnih točkah po infuziji CAR-T-celic so raziskovalci ugotovili dosleden vzorec. Po začetnem obdobju hitre ekspanzije so CAR-T-celice vstopile v tisto, kar raziskovalci opisujejo kot »fazo upadanja« – obdobje strmega upada. V tej fazi so celice kazale jasne znake specifične vrste celične smrti, imenovane ferroptoza.
Ferroptiza (iz latinske besede ferrum, kar pomeni železo) je oblika celične smrti, ki jo povzroča od železa odvisna oksidativna poškodba. Ko se železo kopiči v celici, sproži verižno reakcijo, ki oksidira maščobe v celični membrani in jo na koncu uniči od znotraj. Raziskovalci so ugotovili, da so bile povišane ravni železa v krvi po infuziji CAR-T neposredno povezane s tem procesom in da so imeli bolniki z višjimi ravnmi železa pred zdravljenjem slabše izide.
Ugotovitev ACSL4
Najpomembnejše odkritje z vidika zdravljenja se nanaša na gen z imenom ACSL4. Ta gen proizvaja encim, ki v celične membrane vgrajuje določene maščobe – maščobe, ki so zelo dovzetne za oksidativno poškodbo, ki jo povzroča železo. Čim večja je aktivnost gena ACSL4, tem bolj je celica dovzetna za ferroptozo.
Železo ne le nekoliko poveča aktivnost ACSL4. Enzim aktivira prek procesa, imenovanega fosforilacija, s čimer v bistvu vklopi program ferroptose. Ko so raziskovalci s tehnologijo za urejanje genov CRISPR iz CAR-T-celic odstranili ACSL4, so te celice postale zelo odporne na smrt, ki jo povzroča železo, dlje ohranile svojo sposobnost uničevanja rakavih celic, pokazale manj izčrpanosti in v živalskih modelih dosegle trajnejše odstranjevanje tumorjev – brez sprožitve nevarnih vnetnih stranskih učinkov.
Pomembno je, da so raziskovalci to preizkusili tudi na modelu solidnih tumorjev, ne le pri raku krvi. CAR-T-celice z izklopljenim genom ACSL4 so pokazale znatno boljšo učinkovitost proti solidnim tumorjem, pri čemer se je stopnja popolne remisije v primerjavi s standardnimi CAR-T-celicami skoraj potrojila. Prav ta ugotovitev daje raziskavi pomen, ki presega okvire konkretnih vrst raka, ki so bile predmet študije.
Kaj bi to lahko pomenilo za pljučnega raka
Klinični podatki v tej študiji izhajajo iz primerov rakavih obolenj krvi, zato bi bilo netočno trditi, da raziskava neposredno dokazuje učinek pri pljučnem raku. Vendar je biološki mehanizem, ki ga razkriva, pomemben za vse vrste raka in ga je še posebej vredno upoštevati v okviru imunoterapije pljučnega raka.
Znano je, da je mikrookolje tumorja pri pljučnem raku bogato z železom. CD8+ T-celice, na katere se opirajo terapije z zaviralci kontrolnih točk, kot je pembrolizumab, so izpostavljene isti temeljni ranljivosti za ferroptozo, ki je bila ugotovljena v tej raziskavi. Študija jasno kaže, da so izčrpane CD8+ T-celice še posebej dovzetne za smrt, ki jo povzroča železo, in da je izčrpanost T-celic v mikrookolju tumorja pri pljučnem raku eden od osrednjih izzivov pri izboljšanju izidov imunoterapije.
Nič od tega ne predstavlja dokaza, da železo ovira imunoterapijo pljučnega raka. Vendar pa to odpira resnično pomembno vprašanje: če lahko kopičenje železa uniči genetsko spremenjene imunske celice pri krvnih rakih in če pri solidnih tumorjih deluje isti mehanizem, kot kaže ta raziskava, kakšno vlogo bi lahko imela biologija železa v mikrookolju tumorja pljučnega raka?
Kaj bi se v praksi lahko spremenilo
Raziskovalci so v svojih modelih ugotovili dva praktična pristopa, ki sta izboljšala rezultate. Prvi je bil zdravljenje celic CAR-T z zdravilom za zaviranje ferroptoze, imenovanim ferrostatin-1, med proizvodnim procesom pred infuzijo. Drugi, ki je prinesel trajnejše rezultate, je bila genska delecija gena ACSL4 v samih celicah CAR-T.
Zanimiva je tudi ugotovitev v zvezi z izhodiščnimi vrednostmi železa. Pri bolnikih z višjimi koncentracijami feritina in železa v serumu pred zdravljenjem se je pokazal trend k slabšim izidom. Raziskovalci opozarjajo, da je to treba preveriti v večjih kohortah ter da na raven železa v serumu vpliva veliko dejavnikov, med drugim kemoterapija in vnetje. Vendar pa to odpira možnost, da bi spremljanje ravni železa nekoč lahko postalo del priprave na zdravljenje.
Pogled v prihodnost
Ta raziskava ne spreminja takoj načina zdravljenja pljučnega raka. Terapija CAR-T pri pljučnem raku še ni standardna, klinični izsledki te raziskave pa se nanašajo izključno na rakave bolezni krvi. Vendar je biološki mehanizem, ki ga raziskava razkriva – kopičenje železa, ki povzroča smrt imunskih celic prek ferroptoze –, pomemben za vse vrste raka, podatki o solidnih tumorjih pa kažejo, da si zasluži resno pozornost raziskovalcev, ki delujejo na tem področju.
Za tiste, ki razvijajo novo generacijo imunoterapij za pljučnega raka, ta študija na zemljevid dodaja nov cilj. S spreminjanjem imunskih celic, da bi bile odporne proti ferroptozi, ali z identifikacijo bolnikov, ki so zaradi svojih bioloških značilnosti v zvezi z železom še posebej dovzetni za neuspeh zdravljenja, bi bilo mogoče znatno izboljšati izide zdravljenja.
Ugotovitev, da lahko nekaj tako temeljnega, kot je presnova železa, odloča o tem, ali bo imunska celica preživela ali umrla, in s tem tudi o uspešnosti zdravljenja, nas opominja, kako velika zapletenost se še vedno skriva pod površino biologije raka.
Preberi več
Naslednji članki z odprtim dostopom ponujajo dodatne informacije o znanstvenih temeljih te raziskave:
Opomba: trenutno je na voljo kot neobdelan rokopis pred končno objavo.
CD8+ T-celice uravnavajo ferroptozo tumorja med imunoterapijo raka – Nature, 2019